COME SELEZIONARE I PAZIENTI DA SOTTOPORRE A TERAPIA ADIUVANTE NEL CARCINOMA DEL COLON
Stefano Cascinu, Roberto Maisano, Giuseppe Toscano, Alessandro Gnani, Carmelo Maisano, Carmelo Buda, Claudio Scisca, Marcello Aragona, Nicola Caristi
Oncologia Medica, Istituto di Patologia Umana.
Università degli Studi di Messina. Istituto per la Ricerca sul Cancro, Genova.
Sede di Messina
La chemioterapia adiuvante con 5-fluorouracile (5FU) associato a levamisolo o acido folinico ha determinato una riduzione del 40% circa di recidive e del 30% di mortalità nei pazienti con linfonodi positivi. Nonostante questi innegabili risultati ancora il 30-40% di questi pazienti muore per la malattia. Inoltre la chemioterapia non ha fornito risultati definitivi negli stadi B2. Di qui la necessità di ricercare nuove strategie che mirino da un lato ad evitare il trattamento a pazienti non responsivi dall’altro a trovare terapie efficaci anche in questi pazienti.
Il 5FU ha come enzima target la timidilato sintetasi. Quando questo enzima è sovraespresso il 5FU è praticamente inefficace. Abbiamo recentemente confermato questo dato in pazienti con carcinoma del colon metastatico e più recentemente è iniziato uno studio teso a valutare l’impatto di questo enzima in pazienti con carcinoma del colon stadio Dukes C sottoposti a terapia adiuvante con 5FU e acido folinico. Se si dimostrasse il valore prognostico di questo marcatore i pazienti con elevata espressione potrebbero ricevere altri farmaci quali CPT-11 o oxaliplatino, ottenendo probabilmente migliori risultati ed evitando tossicità inutili.
Un altro aspetto piuttosto importante è definire esattamente il pattern di recidiva dei pazienti con carcinoma del colon stadio Dukes C. A questo scopo abbiamo valutato 150 pazienti di cui 50 erano stati trattati con sola terapia chirurgica e 100 anche con terapia adiuvante. Nel tumore sono stati definiti frazione di crescita e VEGF come fattori predittivi del comportamento biologico e la Timidilato sintetasi per la risposta al trattamento chemioterapico. Suddividendo le recidive in precoci (entro 12 mesi) e tardive (successive all’anno) si è visto come le tre popolazioni di pazienti: senza recidiva, con recidiva precoce e recidiva tardiva, erano caratterizzate rispettivamente da bassa attività proliferativa e VEGF negativo; da alta attività proliferativa ed alta espressione di VEGF; e infine da alta attività proliferativa e basso VEGF o viceversa. Analizzando i dati in funzione della TS si evidenziava che la chemioterapia era in grado di ridurre le sole recidive precoci e solo nel caso di bassa TS. Questo sembra suggerire che alcuni tumori, pur con linfonodi positivi, possono essere guariti dalla sola chirurgia; che la chemioterapia è attiva quando la TS non è sovraespressa, ma comunque solo in termini di riduzione delle recidive precoci; che per ridurre le recidive precoci possono essere necessarie nuove strategie quali richiami di chemioterapia dopo 12 mesi o terapie con agenti biologici quali gli inibitori dell’angiogenesi.
Un altro problema importante è rappresentato dallo stadio B2. Questi pazienti hanno generalmente una prognosi molto buona e la chemioterapia non sembra determinare vantaggi certi come nello stadio C. Tuttavia il 20% circa dei pazienti recidiva e la loro identificazione potrebbe rappresentare un chiaro miglioramento per la gestione di questo sottogruppo di pazienti con carcinoma del colon. Alcuni fattori clinico-patologici (età, ostruzione/perforazione; grading, ulcerazione) sono stati ritenuti importanti anche se il loro impatto clinico è difficilmente quantificabile. Recentemente abbiamo pubblicato un lavoro che analizzava il ruolo prognostico dell’attività proliferativa in pazienti con stadi B2. I pazienti che avevano una alta attività proliferativa presentavano una sopravvivenza simile a quelli con stadio C. E’ stata appena completata una analisi sul ruolo del VEGF. In 121 pazienti l’espressione di questo fattore angiogenetico è in grado di discriminare due gruppi di pazienti a differente prognosi. Se i dati venissero confermati, questi pazienti potrebbero giovarsi di inibitori del VEGF.
Tutti questi dati devono ovviamente trovare conferma in studi prospettici prima di essere impiegati routinariamente nella pratica clinica.
Una ipotesi di studio che si sta valutando è quello che prevede la analisi di alcuni fattori prognostici clinico-patologici, biologici e molecolari (età, ostruzione/perforazione, grading, ulcerazione, fase S, VEGF, TS) nei pazienti con carcinoma del colon stadio B2. La presenza di ognuno di questi fattori fornisce un punteggio di 1. I pazienti che presentano più di due punti vengono considerati ad alto rischio e ricevono un trattamento chemioterapico. Se la TS è positiva oltre al 5FU ricevono anche oxaliplatino o CPT-11.