RETTOCOLITE ULCEROSA E CANCRO

Maria Teresa Tartaglione, Fabrizio Bossa, Gabriele Riegler

Seconda Università di Napoli - Servizio di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva (Dir. Prof. R.Carratù)

Aspetti epidemiologici

Già in epoca prefibroendoscopica era stata valutata l’incidenza del Carcinoma colo-rettale (CCR) in pazienti affetti da Rettocolite Ulcerosa Idiopatica (RCI): su una casistica di almeno 1000 pazienti osservati tra il 1959 ed il 1968 risultava un tasso grezzo di CCR in RCI del 3.23%. Una revisione da noi effettuata su 15 casistiche successivamente pubblicate dal 1979 al 1991 evidenziò 312 casi di CCR su un totale complessivo di 10.509 pazienti con RCI, con un tasso del 2.99%.

Rispetto la durata della malattia il rischio cumulativo di CCR subisce un brusco aumento dopo il 10° anno progredendo gradualmente fino a valori tra il 15% ed il 35% rilevati, a seconda degli autori, dopo 30 anni dalla diagnosi (Tab.I). Il dato appare più evidente se si fa riferimento al parametro anni/paziente: in tal modo si passa da 1 CCR osservato ogni 3895 anni di malattia entro la prima decade dalla diagnosi ad 1 CCR ogni 100 nella terza decade (1).

Rispetto l’estensione della malattia, inizialmente la maggior parte degli autori riteneva che si potesse avere CCR solo su pancoliti ma successivamente fu sottolineato il rischio neoplastico anche in coliti sinistre e distali. La più ampia casistica pubblicata (2), dimostrò su 100 CCR che 85 si erano manifestati su pancoliti. E’ stato calcolato in due diversi contributi un rapporto casi osservati/casi attesi rispettivamente di 8.0 e 5.7 per la casistica complessiva e di 19.0 e 14.8 per le pancoliti (3; 4). Greenstein (5), considerando contemporaneamente i parametri estensione e durata della malattia evidenziò che nei pazienti con colite totale si osservava un intervallo esordio RCI/diagnosi di CCR significativamente minore rispetto a quello osservato per le coliti parziali (20 versus 32 anni).

Spesso le valutazioni epidemiologiche non concordano tra di loro in quanto frequentemente si riscontrano dei bias come ad esempio:

• considerati solo i pazienti con anzianità di diagnosi (almeno 7-10 anni);
• non è quasi mai considerato il periodo sintomatico pre-diagnosi;
• i tassi di colectomia o non sono presi in considerazione o sono molto variabili da gruppo a gruppo

Caratteristiche biologiche

Il CCR diagnosticato in corso di RCI presenta solitamente delle caratteristiche biologiche peculiari:

• sequenza displasia-cancro
• evidenza di carcinomi sincroni
• stadiazione avanzata
• insorgenza in più giovane età

A differenza del carcinoma sporadico che insorge su polipo adenomatoso, il CCR in RCI insorge su mucosa piatta, displastica. Inoltre tutte le aree displastiche presenti in un colon con RCI possono dar luogo contemporaneamente a trasformazione neoplastica.

La diagnosi di CCR avviene spesso in una stadiazione avanzata dato che le aree displastiche non sono sempre facilmente riconoscibili all’esame endoscopico essendo solo lievemente sollevate rispetto la mucosa circostante e solo a volte lievemente più pallide. Del resto, secondo Gyde (3), la sopravvivenza a 5 anni di CCR su RCI è del tutto sovrapponibile a quella del CCR non su RCI (33.5% contro 32.6%).

Sull’insorgenza del CCR in più giovane età non tutti gli autori sono d’accordo. Infatti Gyde ipotizzando altri fattori indipendenti dall’infiammazione (fattori genetici?), sosteneva che nella sua esperienza il CCR si sviluppava in un picco intorno ai 50 anni di età indipendentemente dall’età di diagnosi della RCI. Il nostro gruppo ha recentemente dimostrato che la prevalenza di neoplasie, in particolare di CCR, tra i parenti di 1° grado di pazienti con RCI e di popolazione di controllo e’ sovrapponibile (6). Al contrario, se si confrontano pazienti con CCR su RCI contro pazienti con sola RCI, si osserva una significativa prevalenza di CCR nei familiari di 1° grado dei pazienti del primo gruppo. Quindi sembrerebbe che la RCI non sia collegata al CCR, ma il riscontro di CCR nei familiari sia un fattore di rischio per una sua evoluzione neoplastica (7).

Strategie di sorveglianza

I potenziali markers biologici di evoluzione neoplastica sono numerosi (displasia; proliferazione cellulare; DNA aneuploidia; K-ras; p53; modificazioni del pattern mucinico ecc.) ma in realtà solo il primo di quelli citati - la displasia - e’ utilizzabile nella pratica clinica. Ciò determina la necessità della sorveglianza endoscopica con i relativi prelievi bioptici per identificare precocemente aree displastiche predittive di CCR. La periodicità degli esami dovrà essere funzione della durata di malattia. Noi consigliamo un controllo endoscopico, anche se in assenza di sintomi, ogni 3 anni dal 7° anno di malattia ed ogni 2 anni successivamente al 20° anno di malattia. Secondo i criteri dell’American Gastroenterological Association (AGA) il controllo deve iniziare dopo l’8° anno per le pancoliti e dopo il 15° anno per le coliti sinistre ed in entrambi i casi ripetuto ogni 2 anni (8). La multifocalità della displasia suggerisce che il controllo endoscopico sia sempre esteso alla regione cecale anche quando apparentemente l’estensione endoscopica della malattia è più limitata. Qualora vi sia diagnosi istologica di displasia severa (high grade dysplasia - HGD), il paziente andrà indirizzato al chirurgo; qualora vi sia diagnosi di displasia indefinita o di basso grado (low grade dysplasia - LGD) sarà opportuno rendere annuali i controlli endoscopici.

A tutt’oggi non è dimostrata la reale efficacia della sorveglianza endoscopica ed i due maggiori contributi della letteratura conducono a conclusioni divergenti (9, 10).

Anche recenti contributi sulla storia naturale dei pazienti con LGD hanno fornito dati contrastanti (11,12) ed è possibile che parametri di rischio per una evoluzione in HGD siano da considerarsi:

• l'età giovane del paziente;
• la numerosità di biopsie con LGD sul totale di quelle eseguite;
• la DNA aneuploidia

D'altronde la chirurgia non elimina completamente il rischio di cancro. L'intervento di ileorettoanastamosi (IRA) comporta infatti una sorveglianza del residuo moncone rettale che può essere a rischio neoplastico; l'intervento di ileoanoanastomosi con pouch ileale (IPAA) può altresì dar luogo ad una severa atrofia dei villi della mucosa della pouch con rischio di trasformazione neoplastica (13). Un recente contributo (14) su oltre 1200 interventi di IPAA ha verificato la scarsa rilevanza della comparsa dell'evoluzione neoplastica della pouch, pur sottolineando quelli che potrebbero essere considerati fattori di rischio:

• l'età ella pouch;
• la storia di pouchite cronica;
• la displasia o cancro come indicazione per la colectomia;
• la severa atrofia dei villi nella mucosa della pouch.

Esperienze in campo nazionale

Fino ad oggi sono stati pubblicati alcuni dati relativi alla formazione di CCR su RCI solo sotto forma di abstracts. La carenza di contributi italiani è funzione anche della inesistenza di registri di popolazione così preziosi invece per le esperienze precedentemente citate. Altre esperienze italiane, riportate solo in abstracts o con dati parziali, riportavano tassi di CCR dallo 0.45% al 6.6% sulla popolazione globale con RCI: il valore più elevato si riferiva ad una esperienza chirurgica e si può ritenere sovrastimato trattandosi di popolazione selezionata. In particolare, al momento, il nostro gruppo detiene un tasso grezzo di CCR del 1.27%.

STUDIO COLLABORATIVO GISC-GISMII DI CENSIMENTO NAZIONALE E VALUTAZIONE CLINICA NEI PAZIENTI CON CCR SU RCI

Fino a qualche anno fa l'esperienza dei vari gruppi nazionali, come emergeva da discussioni informali, risultava rappresentata da casi sporadici, probabilmente per la relativamente limitata esperienza di follow up rispetto gli anglosassoni e gli scandinavi.. L' impressione generale era che i pazienti con carcinoma fossero di frequente quelli che sfuggivano al follow up e che ritornavano all'osservazione per sintomi correlati alla neoplasia.

Lo scopo del nostro studio osservazionale è stato di tentare un censimento dei casi osservati in Italia per verificare alcuni parametri relativi alla storia naturale del CCR su RCI. Riportiamo i dati ancora preliminari in quanto alcune informazioni sono in attesa di conferma o di chiarimenti.

Sono stati censiti 62 pazienti con CCR (38 M e 24 F), osservati in 20 Centri Specialistici nazionali di riferimento per il management delle IBD, tramite la somministrazione di un questionario (Fig. 1). Altri 9 centri non riferivano esperienza di CCR relativamente alla loro casistica di RCI. Sono stati considerati alcuni parametri relativi alla RCI (età alla diagnosi, estensione, inserimento in un programma di follow up) ed al CCR (età alla diagnosi e localizzazione).

L'età media della RCI alla diagnosi era 37.13 anni ± 5.43 (range 12-68) mentre l'età media di esordio della malattia (primi sintomi) era 33.82 ± 17.37 (range 3-69). Il tempo medio intercorso tra l'esordio e la diagnosi era 3.45 ± 5.43 (range 0-20).

L'età media del CCR alla diagnosi era 50.09 ± 14.76 (range 22-77) e il tempo medio intercorso tra diagnosi di RCI e quella di CCR era 13.31 ± 8.9 (range 0-40): in ben 23 pazienti la diagnosi era inferiore ai 10 anni. Se però si considerava l'intervallo rispetto i sintomi di esordio, i pazienti con diagnosi entro i 10 anni si riducevano da 23 a 10. Una sintesi di questi dati eè riportata nella Tabella II

L'estensione della RCI all'esordio e quella massima nel follow up era distribuita come da TAB III. In totale sono stati registrati 58 CRC in 55 pazienti con RCI (infatti 3 casi presentavano CCR sincroni) la cui localizzazione era distribuita come da TAB IV.

Del totale dei 62 pazienti osservati, 32 (52%) non seguivano follow up, 10 (16%) erano sottoposti solo a follow up clinico e 20 (32 %) anche endoscopico. Nella valutazione del follow up 13 pazienti non sono stati considerati: 4 per diagnosi contemporanea di RCI-CCR e 9 per incompletezza dei dati attualmente a disposizione. Dei 49 casi rimanenti 28 pazienti non erano sottoposti a follow up; l'intervallo medio RCI-CCR fra coloro che erano sottoposti a follow up e coloro che non lo erano è rispettivamente 12.45 ± 6.7 anni e 15.34 ± 9.8.

BIBLIOGRAFIA

1. Gilat T , Fireman Z., Grossman A.et al : "Colorectal cancer in patients with Ulcerative Colitis" Gastroenterology 1988; 94: 870-877
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3. Gyde S.N., Prior P., Stevens A. et al: "Colorectal cancer in Ulcerative Colitis: a cohort study of primary referrals from three centres" Gut 1988; 29: 206-217
4. Ekbom A., Helmick C., Zack M. et al: "Ulcerative Colitis and Colorectal cancer: a population based study" New Engl. J. Med. 1990; 323: 1228-1233
5. Greenstein A.J., Sachar D.B., Smith H. et al : "Cancer in universal and left-sided ulcerative colitis: factors determining risk" Gastroenterology 1979; 77: 290-294
6. Riegler G., Carratù R., Tartaglione M. et al: "Prevalence and relative risk of malignancy in relatives of Inflammatory bowel disease patients and control subjects" J. Clin. Gastroenterol. 1998, in press
7. Nuako K.W., Ahlquist D.A., Mahomey D.W., Schaid D.J., Siem D.M., Lindor N.M.: "Familial predisposition for colorectal cancer in chronic ulcerative colitis: a case-control study" in Gastroenterology 1998 Nov; 115 (5): 1079 - 83
8. Winawer S.J.: "Screening and surveillance of colon cancer" in AGA Postgraduate Course Syllabus, Washington 1997; 297-309
9. Choi P.M., Nugent F.W., Schoetz D.J. et al: "Colonoscopic surveillance reduces mortality from Colorectal Cancer in Ulcerative Colitis" Gastroenterology 1993; 105: 418-424
10. Lynch D.A.F., Lobo A.J., Sobala G.M. et al: "Failure of colonoscopic surveillance in Ulcerative Colitis" Am.J.Gastroenterol. 1993; GUT 1993; 34: 1075-1080
11. Ullman T.A., Loftus Jr E.V., Tremaine W.J., Sandborn W.J., Mayo Clinic, Rochester, MN: "Fate of Low-Grade Dysplasia in Ulcerative Colitis"; Abstract AGA G2293, Orlando 1999
12. Brentnall T.A., Bronner M.P., Rubin C.E., Rabinovitch P.S., Kimmey M.B., Univ of Washington Med Ctr, Seattle, WA; Kowdley K.V., Univ of Washington, Seattle, WA; Emond M.P., Haggitt R.C., Univ of Washington Med Ctr, Seattle, WA: "Natural history and management of Low-Grade Dysplasia in Ulcerative Colitis"; Abstract AGA G1673 Orlando 1999
13. Gullberg K., Stahlberg D., Liljeqvist L., Reinholt F.P., Veress B., Lofberg R.: "Neoplastic transformation of the pelvic pouch mucosa in patients with ulcerative colitis" Gastroenterology May 1997; 112 (5): 1487 - 92
14. Thompson-Fawcett M.W., Marcus V.A., Redston M., Cohen Z., McLeod R.S., Mount Sinai Hosp, Toronto, ON Canada: "no evidence of dysplasia in long-term ileal pouches or pouches with chronic pouchitis" Abstract AGA G3613 Orlando 1999

TABELLA I - CCR in RCI: rischio cumulativo in %

Figura 1   PDF         DOC

TABELLA II - tabella riassuntiva

TABELLA III - % di distribuzione dell'estensione della RCI alla diagnosi e durante il follow up

TABELLA IV - % di distribuzione della localizzazione del CCR