Grandi rivali degli Aztechi furono gli Zapotechi, che nel XV secolo diedero vita a un regno teocratico con capitale Zaachila. Sottoposti al pagamento di oppressivi tributi da parte degli Aztechi – che li avevano costretti a rifornirli di prigionieri da destinare ai loro sacrifici umani – gli Zapotechi accolsero i conquistadores spagnoli come liberatori e li sostennero nelle guerre contro i rivali. 

Essi veneravano in primo luogo una coppia di divinità, di cui una aveva caratteri paterni e l’altra materni. Importanti erano anche il dio della pioggia Cocijo Pitao e il dio del mais Pitao Cozobi.

Gli Zapotechi furono anche i creatori del più antico calendario delle civiltà precolombiane. In base a esso, l’anno risultava costituito da 260 giorni, divisi in quattro stagioni di 65 giorni ciascuna, a loro volta composte da 5 parti di 13 giorni. 

È da ricordare anche la figura dell’uijatao (grande veggente), una sorta di sacerdote-profeta, che viveva separato dal mondo nella solitudine di un palazzo a Mitlán, e che aveva il compito di trasmettere al re le istruzioni degli dei.